Marc Wasterlain s'oriente, jeune, vers les arts graphiques. Il commence ses études à l'école des Beaux Arts de Mons mais les arrête pour se spécialiser dans la bande dessinées au CAD de Bruxelles. Il devient l'élève de Dino Attanasio et travaille sur les encrages et décors de la série Modeste et Pompon. En 1966, il rejoint le studio Peyo et collabore aux décors sur les séries Les Schtroumpfs et Benoît Brisefer.

Il fait ses débuts en solo avec la série Bob Moon et Titania en 1971 pour l'hebdomadaire Tintin. Il crée deux ans plus tard la série poétique Mr Bonhomme. En 1975, un accident à la main modifie son graphisme et le rend plus anguleux. Cette année-là, après quelques essais, il entre réellement au magazine Spirou avec Docteur Poche, et participe au renouvellement de l'hebdomadaire, influençant par sa poésie et son style graphique moderne de nombreux jeunes auteurs dont Bernard Hislaire, André Geerts, Frank Pé, Frank Le Gall ou André Benn.

En 1982, il crée dans le même hebdomadaire Jeannette Pointu, également bien accueillie par la critique, mais que Dupuis met du temps à commercialiser sous forme d'albums].

En 1995, il quitte les éditions Dupuis pour les éditions Casterman.

Il collabore depuis ses débuts avec différents magazines de bande dessinée, leur proposant ses propres séries mais aussi des illustrations (pour le hors-série spécial Hergé d'(À suivre), par exemple) et des séries créées spécialement pour un périodique (Comment font-ils ? dans Tintin, ou encore Yvan et Wanda pour Astrapi).